洁净空调系统的设计、运行、验证

HVAC系统的组成：

HVAC风险控制项目：

HVAC系统设计及其风险管理：

送风量、新风量、换气次数、系统自净时间；气流组织；压差；悬浮粒子；温度、相对湿度；防止污染与交叉污染的风险管理；特殊产品的空调系统；自控。

送风量、换气次数、系统自净时间：

送风量：医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值：

为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。根据热、湿负荷计算确定的风量。 向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。

换气次数：换气次数的计算，必须考虑到满足“空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。

换气次数：2010版GMP：没有明确规定换气次数。

附录1 《无菌药品》：

第七条：每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。如《无菌生产设施ISPE基准?指南》（附录12）中所述，如果基于向B级（7级）洁净室提供20 AC/hr清洁空气（完全均匀混合）计算恢复期，那么从ISO 7（使用状态）到ISO 5（静止状态）的恢复时间为14分钟，这符合我国GMP要求。

ISPE指南中经验法则的典型数值为：

自净时间与换气次数：

气流组织：

单向流（层流）：

指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

单向流形式：水平单向流、垂直单向流。

非单向流（乱流、紊流）：具有多个通路循环特性或气流方向不平行的气流。

附录1《无菌药品》：

第九条：单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。

第三十三条 ：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

设高效过滤器的面积为1m2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计；

每小时送风量相当的换气次数：

0.45米/秒×3600秒×1m2=1620m3

1620m3÷（1m2×2.5m）= 648次/小时

乱流B级，一般40-60次/小时

压差：建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒。

按指定方向沿着建筑物缝隙（门缝、墙体贯穿处，导管等）的气流可以减少有害微粒的流通，如不存在较强干扰气流情况下，介于0.5到1.0米/秒之间流速能够控制较轻的粉尘和生物粒子。

压差管理的基准应考虑如下的因素：

在门关闭时，防止非洁净区的空气由门缝渗入洁净区；

在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由于开门动作和人员进入的瞬时带进来的气流，并在门开启状态下，保证气流方向是由高级别向低级别的，以便把带入的污染减小到最低程度。

能使无菌室的门自动关闭。

标准：EU-GMP：10-15Pa； FDA：=12.5Pa；

2010版GMP ≥10Pa；

压差的参考值：

?P=12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小；

假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差控制幅度为±2.5Pa；

控制系统中传感器的检测精度（允差）±2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下：

ISPE：气流通过缝隙（如门缝）的简化计算方法：

VP＝(V/4005)2， V＝ QA→VP＝(Q/4005A)2

其中：4005为换算因子 V为速度，英尺/分；

VP为速度压力，此处设为房间压差，英寸水柱；

A为开孔面积，英尺2 ； Q为空气流量，英尺3/分；

由上式，当孔口面积1英尺2，风量为890英尺3/分时在孔口二侧可形成0.05英寸水柱（12.5Pa）的压差。由于建筑结构缝隙的存在，通常会使室内渗漏风量要比计算风量要大，为满足压差要求，ISPE建议再按每英寸2房间面积附加（0.05～0.5CFM）的风量（视结构和压关而定），此估值可在调试期间通过渗漏测试进行调整。

净化空调系统的压力控制装置：

为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定，常用的方法：

风机变频：根据送风静压，调节变频器的频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系统风量保持恒定。

风机变频的优点比较明显：适应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。

使用变频技术控制室内送风量，保持室内换气次数始终符合工艺设计要求。

变频控制空调系统示意图：

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在送风和回风（排风）支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量（压力）。CAV采用机械（风门）、电气（执行机构）的原理，检测风量和设定好风量进行比较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以保持风量恒定。

在送风和回风（排风）支管上设VAV变风量阀，当室内压力与设定值出现偏差时，即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改变送风和回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。

在回风（排风）支管上设压力控制阀（PCD），当室内压力与设定值出现偏差时，对执行机构发出信号改变回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。

CAV、VAV：通过风量的调整，来控制压力，速度比较缓慢。PCD：压力控制，反应很迅速。

药品生产洁净区域洁净级别：

无菌药品的生产操作环境：

悬浮粒子：

附录1：《无菌药品》第九条

第七条：每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。