新工艺与新设备在中成药生产中的应用展望

中成药是以中药材为原料,在中医药理论指导下,为预防及治疗疾病的需要,按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品?

随着屠呦呦获得诺贝尔奖以及国家相关政策的大力支持,我国中成药行业发展迅猛,2018年全年产量超260万t,出口额突破10亿美元?

为贯彻落实国家“十三五”规划纲要和《中国制造2025》,工业和信息化部研究编制了《医药工业发展规划指南》(以下简称《指南》)?《指南》中提到,“与2015年相比,2020年规模以上企业单位工业增加值能耗要下降18%”“要提高制药设备的集成化?连续化?自动化?信息化?智能化水平”?

目前,我国中成药生产面临转型升级,为实现《指南》“绿色发展”“智能制造”等目标,中药行业应当借鉴与探索新的制药设备与工艺?

1.粉碎与混合

对于原生粉入药的制剂,中药材必须经过粉碎达一定粒径并混合均匀后方能进行下一步生产?粉碎后的药粉有利于有效成分的溶出和吸收,且能提高药物的生物利用度和制剂稳定性?

超微粉碎技术于20世纪90年代开始应用于中药产业,能将中药饮片粉碎至微米级甚至是纳米级,之后的纳米技术又将中药粉末粒径减小到了100nm以下?

混合工艺会影响中成药的含量均匀性?装量差异性以及外观?中成药生产的混合设备有双螺旋锥形混合机?二维混合机?V型混合机?双锥混合机?三维运动混合机等,其中部分设备耗能高?混合效率低?难清洗,制约着中成药的发展?急需突破一批适宜性好?效率高?适合中药特点的粉碎与混合工艺及设备?

1.1 超微粉碎

超微粉碎技术是利用机械或流体动力的方法克服固体内部凝聚力使之破碎,并将物料颗粒粉碎至微米级(10~25μm)甚至纳米级微粉的过程?

物料由于粒径小,可获得良好的溶解性?分散性?吸附性等理化性质?在中成药生产过程中使用到的超微粉碎设备主要有气流粉碎机?低温粉碎机?机械研磨式粉碎机?冲击式粉碎机等,现以机械研磨式粉碎机为主?

MZ10循环水冷式无尘中药粉碎机是一种新型的超微粉碎设备,可用于名贵中药的粉碎?该设备的无尘管道可避免药粉在空气中交叉感染,循环水的冷却可保留名贵药材中的有效成分,提高疗效?

1.2 纳米粉碎

中药材在初步粉碎后,通过其他工艺进一步粉碎可获得粒径在1μm以下的纳米粉,纳米级别的粉末在结构?理化和功能性质上都有所改变?

纳米粉能够更大程度上增加中药中矿物药和难溶性药物的溶解,提高药物利用率?减小用药量和毒性;增加药物稳定性?药效和靶向性;获得更好的生物膜通透性,可制成透皮吸收等制剂?

目前,中药纳米粉的加工设备主要有普通粉碎机?超微粉碎机?超音速气流粉碎分级机?行星球磨机等?

除了机械粉碎方法,文献还 道了微射流法和微波法,高压微射流法可使雄黄颗粒达到纳米级别;通过微波法,在高频电磁场的作用下,加入化学分散剂可获得粒径在1~100nm,稳定性更好的炉甘石?

1.3 混合机自动喷液装置

部分处方的中成药生产需要在混合过程中加入香精等液体,若混合前一次性加入,可能会因为物料结团而混合不均匀,若人工间断喷入,则需要停机拆盖等步骤,易造成人力疲劳和混合时间长?

刘振峰等发明的混合机自动喷液装置通过调节气压来调节喷液流量,且喷出的液体呈雾状,能够同时加料和混合,自动完成混合程序,可减少工作量?降低污染,适合中成药生产中挥发油等各类少量原辅料的添加与混合?

2.提取与分离

中药成分复杂,为提高疗效?减小服用剂量?便于制剂和质量控制,药材需要经过提取?分离后方能进行下一步生产?

提取?分离过程中工艺和设备的合理运用,直接关系到中成药的疗效是否能充分发挥?中药材的资源是否能充分利用?

中药提取的传统方法分为浸出法(煎煮?浸渍?渗漉?回流)和蒸馏法?常见的提取设备有正锥型提取罐?倒锥型提取罐?热回流提取浓缩机组等,部分提取方法和相应的设备提取时间长?效率低,耗能高,所需溶剂多,且多种热敏成分可能因长时间的高温加热而被破坏,不利于中成药行业的发展?

分离虽然不是耗能较大的工艺,但是现有分离设备的分离效率依然有待提高?国家高度重视中药分离技术的发展,《指南》中专门提到要“重点发展中药成分规模化高效分离与制备技术”?

2.1 挥发油提取收集分离设备

挥发油是许多中成药中的重要有效成分,目前制药企业主要采用的方法是水蒸汽蒸馏法,其他方法如超临界萃取法?微波提取法等由于受到政策法规的影响,并没有被大规模采用?

水蒸气蒸馏法是一种经典的挥发油提取工艺,但由于设备落后?工程设计不足及基础研究缺乏等原因,导致大生产上挥发油提取存在“得率低?品相差?易乳化”等问题?

张小飞等研究发现,冷凝温度及收集温度对丁香挥发油与芳香水的稳定性影响较大?伍振峰等发明了一种挥发油提取收集分离设备,可根据温度显示调节冷却水的流量以控制冷却温度,能够高效?便捷地提取分离出挥发油?

该设备可同时分离轻油?重油,挥发油收率高;适用范围广,既可常压蒸馏,也可减压蒸馏?设备简单,可操作性强,适用于化工?食品?医疗等行业挥发油的提取分离?目前,该技术已被众多大型制药企业广泛推广使用?

2.2 吊篮式循环提取技术

中成药生产采用的传统提取方式是将药材和一定比例的溶剂直接加入到提取罐中,通常药材堆积在提取罐底部,外围药材与溶剂接触面积大,而内部药材与溶剂接触面积小,导致提取不均匀?效率低?

吊篮式循环提取技术是在提取罐中设置多层吊篮,将药材平铺于吊篮中且上下2层药材保持一定的距离,提取液以循环泵为动力在罐内流动并与药材充分接触,增大了浓度梯度,提高了提取效率,同时,还能缩短提取时间,提高药液的纯度?澄清度和药效?

朱明辉等研究发现,吊篮式提取方式和传统提取方式所得的健胃消食片浸膏粉均能显著促进老鼠胃排空和小肠推进,在0.075~0.3mg·g-1给药量内,2种提取方式无显著性差异,同时,吊篮式循环提取与机械蒸汽再压缩技术联用还能够显著提高产品质量?

2.3 减压提取工艺

减压提取是在负压状态下,使溶剂低温沸腾,从而实现有效成分低温动态提取的过程?减压提取既保留了传统的煎煮方法,又减少了热敏成分的损失,提高了药材利用率,适用于提取有效成分含量少?受热易分解的中药材?

真空度是影响减压提取的关键,提取时需要根据不同的药材调至合适的真空度,同时,药材的加入和粉碎对溶剂饱和蒸气压也有一定影响?

苦参的有效成分为苦参碱和氧化苦参碱,两者药理作用大致相同,但前者毒性更大?

梅明等比较了苦参常压提取与减压提取的工艺效果,发现减压提取能明显减弱氧化苦参碱向苦参碱的转化,提高苦参提取物的安全性?丹酚酸B是丹参活血化瘀的有效成分,该化合物为水溶性成分,受热易分解?

有学者比较了减压提取与常压提取对丹酚酸B的影响,发现在避光浸泡12h?提取89min?提取1次?料液比为1∶11和提取温度80℃的相同条件下,减压提取丹酚酸B的提取率比常压提取高28.87%?

2.4 半仿生提取法

半仿生提取法(semi-bionic extraction method,SBE)是模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理,将药材依次用选定pH的酸性?碱性溶剂中连续提取的工艺?

该方法既考虑了单体化学成分,又将活性混合成分作为指标,符合中医的配伍理论和整体观?于定荣等用半仿生提取法对栀子柏皮汤进行提取,既获得了优选工艺,又体现了中药“君?臣?佐?使”的配伍优势?

王瑞琼等进行的药理学研究发现,半仿生提取的复方姜黄对于右旋糖酐硫酸钠所致急性肠炎具有较强的保护作用?

但是,SBE法只是对胃肠道的酸碱度进行了生理模仿,与人体的真实复杂环境不能相提并论,并且这种处理后的提取液再经过人体消化分解,可能会存在有效成分过度酶解的问题?

2.5 超临界流体萃取

超临界流体(supercritical fluid,SF)是温度和压力高于临界状态的流体,其密度接近液体,黏度接近气体?超临界流体萃取(supercritical fluid extraction,SFE)就是利用SF兼有的双重特性,从天然产物中提取有效成分的过程,现目前已广泛应用于食品?化工和医药领域?

与传统的提取工艺相比,SFE提取工艺时间短?收率高?有效成分提取较为完全,能够把高沸点?易热解的物质在远低于其沸点的温度下萃取出来,适合提取中药中的香豆素?木脂素?脂肪酸和黄酮类等成分,尤其适合提取极性较低?相对分子质量小的挥发油成分?

贾薇等研究发现,猴头菌子实体的超临界萃取物比醇提物具有更好的体外抗氧化能力和抗肿瘤活性,这也提示利用SFE技术可能使中药提取物具有更好的药理活性?

2.6 膜分离技术

膜分离技术(membrane separation technique,MST)是一种高效分离技术,该技术将具有不同粒径或不同膜亲和性的混合物,在压力差?浓度差?电位差等外界驱动力下通过选择透过性薄膜后进行分离?富集和提纯?

MST分为机械过筛分离机制和膜扩散机制,具有选择范围广?适应性强?常温操作不破坏热敏成分?高效节能?操作简单?生产周期短?无二次污染?可除菌除热源等特点?

中药化学成分复杂,各成分的相对分子质量差异较大,MST可以根据有效成分的相对分子质量或膜亲和性选择合适的膜,以达到去除杂质富集有效成分并获得中药浓缩液的目的?

2.7 分子蒸馏技术

分子蒸馏(molecular distillation),又称短程蒸馏,是在低于沸点温度以下的真空状态,利用不同物质分子运动平均自由程的差别进行分离的一种特殊的液-液分离技术?

当混合液体被加热,不同分子从液面的逸出会形成不同的距离,这时在合适的位置设置一块冷凝板,使轻分子被冷凝排出,重分子恰好无法到达冷凝板又返回溶液,最终达到分离的目的?

分子蒸馏温度低?物料受热时间短?真空度高?分离程度高,和超临界CO2萃取联用,可有效提取中药中的挥发油等非极性成分?

3.浓缩与干燥

浓缩与干燥均是中成药生产过程中除去溶剂的关键工艺,也是耗能较大的工艺?用于中药领域的浓缩工艺包括常压蒸发浓缩?减压蒸发浓缩?冷冻浓缩?以及上文提到的通过膜技术进行浓缩等?

干燥是一个复杂的传质?传热过程,现有干燥工艺包括热风干燥?真空干燥?喷雾干燥?低温干燥?真空冷冻干燥?流化床干燥等?在中成药的生产过程中,低温干燥?真空冷冻干燥等技术适宜用于含热敏成分中药的干燥?

3.1 机械蒸汽再压缩蒸发技术

传统的浓缩工艺耗能较大,而机械蒸汽再压缩蒸发技术(mechanical vapor recompression,MVR)能够通过压缩二次蒸汽获得能量并加热物料,从而实现节约能源的目的?

MVR技术除了耗能低外,还具有成本低?占地面积小?自动化程度高?物料停留时间短?流程简单?效果可靠?维护成本低等优点,在海水淡化方面已应用了十余年,在制盐?污水处理等领域均有较大的发展,有望为中药浓缩工艺实现新的突破?

这种有效利用潜热能的方法还见于其他装置?伍振峰等发明的酒精回收精馏设备,可以将塔体内含有酒精的蒸汽通入加热器以作为其热源,大幅降低蒸汽的使用量,实现了节能减排的效果?

除此之外,该设备还可以实现酒精精馏的连续生产,消除回流装置,降低设备高度和减少占地面积,适用于中成药生产中具有乙醇提取过程的工艺?

3.2 气体射流冲击干燥

气体射流冲击干燥(air-impingement jet dryer)是将气体通过圆形喷嘴(或狭缝)以较高速率喷射到物料表面从而进行加热干燥的方法,主要为降速干燥?

由于气流通过狭缝被高速喷出,与物料表面形成一层非常薄的边界层,使其获得了比普通热风干燥高出几倍甚至一个数量级的换热系数,具有传热效率高?干燥速度快?节能?环境污染小?色泽均匀等优点?

该技术最近才引入我国,主要应用于食品?农业等领域,一般来说,风温?风速和切片厚度对气体射流冲击干燥过程中的干燥曲线?干燥速率曲线和水分扩散系数均有影响?薛珊等研究发现Two term exponential模型与苦瓜片气体射流冲击干燥的拟合度最高?

杜友等研究了鲜肉苁蓉的气体射流冲击干燥工艺,结果发现在风温为70℃,风速为12m·s-1,肉苁蓉切片厚度为2mm的工艺下,肉苁蓉切片色泽好,半乳糖醇含量较高?

虽然气体射流冲击干燥比常规的干燥工艺具有更高的换热系数,干燥效率更高,但由于喷嘴位置固定不变将导致干燥不均匀?

振动干燥可以有效解决这一问题,通过振动,物料能够在设备中有规律的翻动,使热气均匀分布在物料上?因此,振动干燥与气体射流冲击干燥的联合应用可能会获得更好的干燥效果,其具体情况有待进一步研究?

3.3 热泵干燥

热泵干燥是一种新型的节能干燥技术,能够将低品位热能(自然环境或余热)转化为高品位热能(电能?机械能),从而提高能源利用率?

除了节能,该技术还具有低成本?高产量?稳定性高?供热能力强?干燥过程可调?可控?趋于智能化?健康?环保等特点?热泵干燥设备由压缩机?冷凝器?蒸发器?全效换热器?电加热装置?送风风机?干燥室?回风风机等部件组成?

张赛男等用热泵干燥设备干燥金线莲鲜品,发现干燥后多糖质量分数为11.09%(鲜品为12.16%),与其他干燥方式相比,多糖损失量最少,且外观品质好,干燥时间短?

3.4 复合式多层螺旋振动逆流干燥

目前国内大多使用的螺旋干燥设备由于热风输送不稳定和结构工艺不合理,可能存在能耗大?热效率低?物料破损率高?不易清洗等问题?

为此,杨明等设计了一种复合式多层螺旋振动逆流干燥机,该干燥设备由多个干燥盘组成的干燥箱体?装有振动电机的基座?装有自动加料装置的进料仓,以及进风口?出风口?鼓风机?加热器?空气过滤器?温度传感器等组成?

该设备的特点是能够让物料与热风逆向流动,极大提高了热效率;出料仓设有可开启的清理窗,各干燥盘之间用卡箍连接固定,解决了物料堆积难清理的问题;此外,该设备设有温度检测传感器,能够调节加热器的功率从而降低(升高)进风温度,特别适合干燥中成药中各类丸剂,如蜜丸?水丸?浓缩丸?滴丸等?

4.灭菌

在中成药的生产过程中,丸剂等部分剂型需要对粉碎后的药材粉末进行灭菌,口服制剂中的糖?蜂蜜等矫味剂也需要灭菌,而大多数中药剂型需要在制剂后进行灭菌?

根据2015年版《中国药典》要求,中成药中的注射剂?眼用制剂?外科用洗剂等必须保证灭菌或者无菌,灭菌工艺直接影响中成药的疗效与安全性?制药行业常用的灭菌技术是干热灭菌?湿热灭菌?辐射灭菌?环氧乙烷气体灭菌?酒精灭菌和臭氧灭菌等,部分方法难以杀灭芽孢,易破坏有效成分,还可能残留有害毒物?

4.1 微波灭菌

微波是一种波长小于1m,频率大于300MHz的高频振动电磁波,由它形成的微波能量场可以使得极性分子(如水分子,酶分子等)高速运动?

在高运动过程中,细菌内部分子之间的碰撞和摩擦使得细菌中的蛋白质和其他物质失去活性,细胞结构发生变化,新陈代谢出现紊乱,最终引起细菌死亡?

微波灭菌始于20世纪30年代,目前在中药饮片加工和丸剂?散剂?口服液?滴眼剂等中药制剂生产中都有所应用,具有灭菌速度快?效果好?温度低?适用性广?高效节能?易于实现自动化和环保等优点?

但是在实际应用中,国内的微波灭菌设备存在操作复杂?稳定性较差?可能引起有效成分降低?无法与品种各异的中成药剂型相适应等问题,限制了其在中成药生产中的应用,有待各学者对其进一步研究与优化?

4.2 高压灭菌

高压蒸汽灭菌在制药行业已应用甚广,主要用于玻璃器皿?橡胶?敷料等耐高温的材料,并不直接用于药物本身?对于中成药生产来说,如何实现药物灭菌的同时降低热敏成分的破坏,是选择灭菌设备的关键点?

近年来,有学者研究了高压CO2灭菌以及超高压灭菌等非热灭菌设备在食品中的应用,这些设备在保护热敏成分的同时,能够维持食品本身的色?香?味等品质,有望应用于中成药生产?

高压CO2灭菌是指利用处于超临界和亚临界形态的CO2产生高压?酸化?爆炸和厌氧等效应杀灭细菌的技术,该技术不仅可以杀灭细菌营养体,还能一定程度上杀灭具有高抗性的芽孢?

超高压灭菌技术是指在大于100MPa压力下,均匀?瞬时?高效?低温杀灭细菌的过程,主要处理液体介质,受外界环境影响小,易于控制,但对设备要求较高,需要设备能够耐受超高压(100~600MPa),有较高的安全性和较长的使用寿命等?

目前这2种设备在国内均有生产,价格较国外低但制造技术不如国外成熟?加强国内自主研发,降低设备价格,通过联合应用等方式提高灭菌效率,才能更好的应用于中成药工业生产?

4.3 灭菌剂灭菌设备

伍振峰等发明的灭菌剂灭菌设备通过在灭菌罐的底部加一个振动电机,使灭菌罐里的物料和灭菌剂均匀混合以达到有效灭菌的目的?

该灭菌设备由灭菌器主体?热循环系统?压力平衡系统?灭菌剂回收系统和控制系统组成,具有灭菌效果理想?价格低廉?设备结构和工艺流程简单等优点?

灭菌剂一般为65%~95%质量分数的乙醇,所需灭菌温度较低,能保证热敏有效成分不易破坏?灭菌结束后,灭菌剂回收系统能够回收灭菌剂以减少化学污染,实现绿色生产?

除了灭菌剂,振动灭菌还能与紫外线联用,以达到均匀灭菌的目的,这些联用装置虽然结构简单,但是节能环保?效果良好,在中成药生产中具有一定前景?

4.4 多功能倒锥形灭菌设备

多功能倒锥形灭菌设备可根据不同物料的灭菌要求选择不同工艺,包括高温蒸汽灭菌工艺?低温酒精灭菌工艺和常温臭氧灭菌工艺,同时,该设备还具有物料干燥操作工艺?

该设备内设有多级螺旋搅拌桨,灭菌过程为动态过程,可使物料混合均匀,无死角?筒体内设有粉碎装置(飞刀装置),能避免传统灭菌方法易造成物料结块的问题?

灭菌过程可回收有机溶剂(如乙醇)?可控温,能满足不同的灭菌温度要求?该设备适用于对热敏感?易结块的物料,具有结构简单?功能多样?高效节能等优点?

5.结语

中成药生产是极具创新潜力的行业,新工艺与新设备的应用对推动整个制造业转型升级发展具有重要意义,为此,提出以下三点建议?

第一,加强原始创新和集成创新力度,提高中成药生产工艺与设备的自主研究水平?中成药制药水平整体还较为落后,高新装备过于依赖国外进口,由于进口装备并不完全适宜中药生产制造的特点,导致制药效率低?成本高?投资大?中成药生产应从食品?农业等领域吸取经验,结合自己的特点,致力于开发出智能高效?节能降耗的设备与工艺?

第二,加快推进新工艺与新设备在中成药生产企业中的应用?中成药生产的工艺与设备并非越新越好,而应当适应时代发展,在满足经济条件与收益的情况下适当调整?工艺的调整与设备的更换对企业影响较大,“高投入”经常让企业望而却步,但企业也应当看到其可能带来的“高回 ”?值得注意的是,在调整过程中,一定要根据中药的特点来选择合适的?具有应用前景的设备与工艺?

第三,实现各操作单元相互配套与衔接?中成药生产的各操作单元既相互独立又相互关联,未来应实现各操作单元集成统一,减少中间转运的损耗与污染,提高不同批次产品的质量稳定性?中成药制造应朝着更为智能化?信息化?连续化?自动化的方向发展?

刘振峰4；宋民宪1；杨明1；

1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室

2.江中药业股份有限公司

3.江西赫柏康华制药设备有限公司

4.宜春万申制药机械有限公司

中药大品种联盟（BBTCML）编校发布