NLRP3炎症小体：介导噪声性耳聋的重要分子机制

来自中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科的韩维举、郭维维团队最新研究发现，NLRP3炎症小体介导耳蜗炎症反应可能是噪声损伤引起感音神经性听力下降的重要机制。噪声暴露后可能激活耳蜗内NLRP3受体介导的炎症小体，通过caspase-1活化白细胞介素1β、白细胞介素18，并间接促进白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子水平上调，加剧耳蜗内炎症反应，导致耳蜗内重要结构的损伤，这一机制可能是噪声引起听力损失的重要原因。

炎症小体（inflammasome）是一种存在于细胞内的多蛋白复合体，是机体固有免疫的重要组成部分正常情况下，炎症小体的激活起到防御、免疫应答、抗感染、维持机体自稳态的作用，炎症小体相关基因突变会引起其过度激活可能诱发系统性和器官特异性炎症，从而引发疾病，如家族型地中海热、Muckle-Wells 综合征、周期性综合征等。既往的研究认为炎症小体的异常激活是老年性聋、先天性巨细胞病毒（CMV）感染引发的儿童感音神经性耳聋重要分子机制，韩维举、郭维维团队的研究明确了炎症小体是介导小型猪耳蜗声损伤的重要分子机制，为噪声性耳聋的防治提供了新靶点。

此次，他们公布一项出人意料的发现，机体固有免疫机制的组成部分——炎症小体是参与介导小型猪耳蜗声损伤的重要分子机制。首先，他们利用120 dB(A)的白噪声建立小型猪噪声性耳聋模型，发现稳态噪声主要引起4k Hz以上的高频听力下降，且对外毛细胞和螺旋神经节细胞均有损伤。紧接着，他们证实噪声暴露后耳蜗内重要结构，包括螺旋神经节、毛细胞、血管纹上的NLRP3炎症小体表达上调，白细胞介素18、白细胞介素1β产生增加，此外其上游的NF-κB及其下游炎症因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α均表达增多。他们认为NLRP3炎症小体及其下游炎症因子可进一步促进炎症因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6分泌，肿瘤坏死因子α和白细胞介素6再通过结合TLRs 激活NF-κB 信号通路引发细胞凋亡、坏死，后者又能作为激活炎症小体的第一信号，在耳蜗内可形成上述循环，加剧最初的炎症反应，引起神经毒性引发耳蜗损伤。该项研究结果为噪声性耳聋的防治发现了新靶点。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年12期。

文章摘要：炎症小体是细胞质中的一种多蛋白寡聚体，是先天免疫系统的一部分，在噪声性听力损伤（NIHL）的病理过程中起着关键作用。然而，NIHL中NLR家族Pyrin domain Containing 3（NLRP3）炎症小体的激活机制还未得到明确证明。实验中，小型猪被暴露在120 dB（A）的白噪声中，应用听觉脑干反应（ABR）检测听力功能。采用免疫荧光染色、共聚焦激光扫描成像技术、Western blot和定量RT-PCR分析炎症小体相关蛋白的分布和表达。结果发现，在白噪声暴露后，NLRP3、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素18(IL-18)和裂解caspase-1在内耳中高表达。这些结果表明，NLRP3炎症小体在耳蜗中可能在噪声性听力损伤后被激活，炎症小体是潜在的防治噪声性耳聋的新靶点。