胰腺导管腺癌（PDAC）以广泛的纤维性结缔组织增生为特征，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中最关键的基质细胞之一。多项研究表明，癌症相关成纤维细胞与肿瘤的增殖、转移和化疗耐药密切相关。
自噬是一种溶酶体依赖性蛋白质降解过程，在肿瘤微环境中具有重要作用。自噬可以通过多种方式作用于癌症相关成纤维细胞，并使其促进肿瘤生长。然而，自噬在癌症相关成纤维细胞中的具体作用机制还需要进一步的探索。
CAFs是与胰腺导管腺癌 (PDAC) 相互作用并促进肿瘤生长、转移和治疗抵抗的最关键的基质细胞之一。该课题组发现自噬通过调节脯氨酸生物合成影响CAFs活化，并且，研究表明CAFs通过线粒体自噬调控NADK2的表达，调节线粒体NADPH的产生，进而影响脯氨酸生物合成。此外，在野生型与线粒体自噬相关基因Prkn全身敲除小鼠中构建胰腺原位肿瘤模型，发现线粒体自噬缺陷小鼠中肿瘤重量减轻，进一步证实了CAF的线粒体自噬在PDAC进展中的重要性。因此，抑制CAFs线粒体自噬可能为以基质为靶点的抗癌干预治疗提供新的策略。
该团队又进一步发现NUFIP1依赖性自噬在CAFs促进PDAC的生长中具有关键作用。NUFIP1可以通过调控核糖体RNA的降解释放核苷，但是并未观察到核糖体蛋白的降解。进一步研究发现， 敲除NUFIP1能够抑制CAFs中的核糖体RNA降解，并抑制其分泌核苷，而这会直接影响在谷氨酰胺剥夺下的肿瘤细胞的增殖。
有趣的是，核苷作为一种营养物质，并未直接被肿瘤细胞利用，而是通过MYC诱导肿瘤细胞对葡萄糖的消耗。GSEA富集分析发现，在谷氨酰胺缺乏的情况下，CAFs能够上调PDAC细胞中 “MYC targets” 类别基因的表达。进一步实验发现，CAFs分泌的核苷能够上调肿瘤细胞内MYC蛋白的水平。MYC是调控葡萄糖代谢的重要转录因子，MYC水平的上调，提高了肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用，缓解了肿瘤细胞在肿瘤微环境中所面对的营养压力。 因此，CAFs通过NUFIP1依赖性自噬分泌的核苷提高了PDAC对于葡萄糖的利用，进一步促进了PDAC的增殖和生长。
原文链接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2093026
https://doi.org/10.1038/s43018-022-00426-6
https://sbms.bjmu.edu.cn/xyxw/227ff569ff4c4350ab29a54e3bb3bc76.htm
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