GMP检查指南(第四章 厂房与设施 )4-2

第二节 生产区

第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当 根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使 用，并符合下列要求

(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生 产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估 告;

(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品 (如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)，必须采用专用和独立的厂 房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压， 排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化 系统的进风口;

(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施 (如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开

(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施 (如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必 要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;

(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统，其排风应 当经过净化处理;

(六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

1.检查企业是否有多品种共用情况:

1.1若有，查看企业对厂房、设施、设备多产品共用的评估过程。查看评 估 告，可检查其是否对公用设施和设备、生产的产品的药理、毒理、适应 症、用药途径、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项 目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性;

1.2如有非药品生产，应查看企业评估同一厂房生产的非药用产品，对药 品质量可能产生不利影响的过程

2.对于生产如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他 用活性微生物制备而成的药品)的企业:

2.1企业是否采用专用和独立的厂房、生产设施和设备;

2.2青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，应注意检查现 场压差监测情况和监测数据;

2.3排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，查看相关验证;

2.4观察排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。

3.对于生产B-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品的厂房，应检查现 场是否使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区 严格分开:

4.空调净化系统送风、回风或排风段的过滤器，拆卸、清洗(如有)和存 放均应通过有效措施避免对环境、人员和其他产品使用的空气净化过滤器造成 污染。

5.生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品:

5.1应检查是否使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;

5.2特殊情况下，如采取特别防护措施的，上述药品制剂可通过阶段性生 产方式共用同一生产设施和设备，应检查其采取的防护措施是否合理，验证过 程是否能证明其安全防护有效，对阶段性生产是否有管理文件规定。

6.应检查本条款CMP规定第(二)、(三)、(四)项所述的空气净化系 统是否经过净化处理并确认符合要求，必要时查看相关文件和记录;应核对设 备日志、批记录等文件，印证其实际。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第13至22条的相关要求:

1.生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应当符合特 殊要求;

2.生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内 行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行:

3.在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设多 情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产为 式、使用密闭系统等;

4.灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活后 可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去行 染措施，必要时应当进行灭菌和清洗:

5.卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中 涉及活生物的生产设备应当专用;

6.致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌 肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产;

7.其它种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制 品时，在任何时间只能生产一种产品;

8.使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体 和重组DNA制品;

9.无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相对正压;操作 有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压;采用无菌工艺 处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应当是相对正压的洁净区;

10.有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的 空气不得循环使用;来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌 过滤器排放，滤器的性能应当定期检查

第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备 物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污 染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

1.了解企业的生产规模和生产流转情况，检查生产区是否拥挤;

2.检查其生产操作区的面积是否能满足生产规模的要求，检查物料、中间 产品，成品储存区域的面积和空间是否与生产规模相适应;

3.检查生产区和储存区(指生产车间内)的物料和产品是否做到“有序存 放”;

4.是否有防止混淆、交叉污染、差错或遗漏的有效措施

5.检查应关注以下区域;

生产操作区、物料和产品中间站、物料缓冲间、物流走廊、模具间、容器 具存放间等

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第29条的相关要求:

洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施， 避免对生产区造成污染

第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空 调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证 药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯 卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当 的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌 制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区 域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的 标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

1.查看空调净化系统平面布置图、洁净区平面布置图、洁净区换气次数 (或风速)、温湿度监控标准，依据无菌药品附录第九条的规定，确认是否与 产品生产工序环境要求一致;

2.在看企业制定的洁净区压差梯度分布标准是否满足上述要求;

3.查看空调净化机组、压差和温湿度监测点、监测规程和数据;

4.对于同级别区域，考虑不同操作间压差的要求，为防止交叉污染，其他 功能区与称量、粉碎、制粒、压片等产尘量大的房间应保持适当的压差梯度和 气流流向;

5.对照本条款要求，查看口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料 终处理的暴露工序区域的洁净级别;查看相应的环境微生物监控标准及依据。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第7~13条、第32~35条和第38条 相关要求:

1.应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区 级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低 产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险;

2.洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“建 态”的标准;

3.无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:

A级:高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的刚 口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩 维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36 0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

注🙁1)为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米 A级洁净区空气悬浮粒子的级别为1S04.8，以>5.0um的悬浮粒子为限度标 准。B级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为1S05，同时包括表中两种构 径的悬浮粒子。对于C级洁净区(静态和动态)而言，空气悬浮粒子的级别分 别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为IS08。测 试方法可参照1SO14644-1。

(2)在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，免>5.0pm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应 当采用等动力学的取样头:

(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态 的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 4.应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

4.1根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点 的位置并进行日常动态监控:

4.2在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬 俘粒子监测。生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计 数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频 率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装 或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点>5.0pm的悬浮粒子出 现不符合标准的情况;

4.3在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区 对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量;

4.4悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果 的影响;

4.5日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样 量不同;

4.6在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量>5.0pm的悬浮 粒子时，应当进行调查;

4.7生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15~20分钟(指导 值)自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准;

4.8应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进 行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自 净时间应当达到规定要求;

4.9应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不 应对规定的洁净度造成不良影响。

6.对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产 操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测; 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:

注🙁1)表中各数值均为平均值;

(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连 续进行监测并累积计数

7.应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中 应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施:

无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择

注🙁1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口 瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;

(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌 或不在密闭系统中配制等状况。

注🙁1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态;

(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素， 轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当 至少符合A级区的静态要求

8.在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别 区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力;

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露 的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品 时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时, 生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。

9.应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的 录像);

10.应设送风机组故障的 警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之 间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归人有关文档中;

11.轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装 置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响;

12.无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的 洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求;

13.如企业采用隔离操作技术或吹灌封技术，还应同时考虑是否满足“无 菌药品”附录第14条和17条的要求:

13.1高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境 的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成 单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统:

物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染;

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用、无菌生产的隔离操作器所处的 环境至少应为D级洁净区;

13.2用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装 置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区 环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态 条件下，此环境的微生物应当达到标准。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中 原料药应同时考虑是否满足“原料药”附录第3条的相关要求:

非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D 级洁净区的要求设置，

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第12条的相关要求:

生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房 与设施不应对原料、中间体和成品造成污染

中药制剂

应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第13至15条的相关要求:

1.浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配 制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上 述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及 生产操作应当参照洁净区管理;

2.中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成

3.非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产， 但必须进行有效的控制与管理。

第四十九条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂 缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

1.对新厂区，应检查洁净室(区)施工验收文件，看有关材料材质是否符 合规定，看厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录

2.查看洁净室(区)的气密性，包括窗户、天棚及进人室内的管道、风 11.灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况，是否不易积尘、易于清洁; 3.查看洁净区的维护、清洁、消毒(必要时)的管理规程和记录，是否满 足上述要求。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第43至45条的相关要求:

1.应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒 剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境 监则，及时发现耐受菌株及污染情况;

2应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂 应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无 衡的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂;

3.必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当 检证熏蒸剂的残留水平

第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当 避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

1.现场检查洁净室(区)内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施， 查看是否有难于清洁的部位，并考查维护工作是否尽可能在生产区外进行; 2.查看厂房巡检制度和记录;

3.检查企业对厂房的定期检查、维护的管理制度和记录。

第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可 能避免明沟排水;不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

1现场检查地漏、水池、等排水设施的位置、区域、安装情况，地漏、水 他有无防止倒灌的装置，是否易清洁耐腐蚀;

2.检查是否使用明沟排水，如有，查看是否必要并符合上述要求。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第29条的相关要求;

无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池 或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能 的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵人

第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

检查企业是否根据称量物料允许的暴露等级(即洁净级别)，设置专门的 称量设施，如:层流罩、手套箱等，是否有效控制粉尘扩散、交叉污染，并保 护操作人员,

第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装 等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污 染并便于清洁。

1.确认产尘操作问是否设计为相对负压并进行有效监控，是否满足上述要 求。现场检查压差监控装置和监测数据;

2.如无相对负压，考查是否采用其他有效的专门措施，如称量操作单元利 独立的除尘系统等

中药制剂

应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第8~11条的相关要求:

1.中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘 的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕坐 设备、排风设施或设置专用厂房(操作间)等;

2.中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清 洁，不产生脱落物;

3.中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，有良好的排风 水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施;

4.中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行浦 洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净 区;采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别 相适应。

第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混 淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

包装操作包括内包装和外包装。

1.应检查包装操作区的布局设计是否满足上述要求;

2.如同一区域内有数条包装线，是否有隔离措施

第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

1.现场检查厂房是否有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养 等。对于有避光要求的产品，应检查照明光源是否符合要求

2.检查厂房照明设施的照度检测数据，尤其关注对照度有特殊要求的生产 及检测(如灯检)环节，看是否符合规定

第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带 来质量风险。

中间控制一般在单独、专用的操作间进行;对于包装的中间过程控制，一 般在包装生产(线)区域内设置过程控制台。

1.检查中间控制区域是否对生产操作区域产生影响，是否可能给药品带来 质量风险;

2.同时，应考查生产操作是否对中间控制操作产生影响:

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第5条的相关要求:

质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确 性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

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