心脏手术中的组织密封剂

河南省胸科医院心血管外科六病区 田振宇 翻译

高收益事实

*组织密封剂、粘合剂和止血剂是防止外科出血的第二道防线。

*局部止血剂分为四类：机械止血剂、流动止血剂、纤维蛋白止血剂和活性密封剂。

*机械止血剂是应用于出血部位的物理屏障，如胶原、明胶和纤维素。

*流动止血剂是由微纤维胶原制成的，它们通过将纤维蛋白原转化为纤维蛋白来阻止伤口部位的血液流动。

*活性产品含有浓缩量的凝血酶，以分解纤维蛋白原并形成血块。

*基于纤维蛋白的密封胶(如Tisseel?)具有良好的生物相容性、生物降解性、弹性、药物输送和低毒。

*基于纤维蛋白的密封胶具有病毒传播的风险。

*聚乙二醇聚合物产品(例如Coseal?)是可生物吸收的，需要3个月才能降解。

*聚乙二醇聚合物产品在有水分的情况下膨胀至400%。

*牛血清白蛋白和戊二醛(如BioGlue?)产品价格实惠，易于制备，在25°C下的保质期为3年。

*白蛋白和戊二醛产品有因副产品戊二醛降解而产生毒性的风险，以及由于白蛋白来自牛源而传播疾病的风险。

*凝血酶明胶基质产品(如Floseal?)具有符合伤口轮廓和填补深层损伤的能力。

*凝血酶明胶基质产品具有疾病传播和肿胀的风险，可能会阻塞周围组织。

1 引言

心血管手术期间使用抗凝剂和抗血小板药物可能会增加吻合口出血的风险。此类事件的围术期和术后并发症包括失血、吻合口周围出血、假性动脉瘤形成、需要再次手术以及增加急性移植物血栓形成和失败的风险。出血的其他后果包括血流动力学不稳定、手术视野受损、主动脉阻断时间延长和手术时间延长。其后果可能是极端的，例如，当酸中毒、体温过低和凝血障碍同时发生时，已知的致命性三剑客，增加了死亡率。

手术中防止出血的第一道防线包括缝合结扎、缝合、烧灼，以及用明胶海绵或其他机械制剂对出血的吻合口边缘进行手动压迫。然而，手动施压可能会导致组织损伤，而缝合可能会导致进一步的针孔出血。因此，广泛使用组织封闭剂、粘合剂和止血剂作为外科出血的第二道防线。这些工具的主要作用是通过消除体液通过针孔的渗漏来补充缝合，并提供在伤口闭合部位承受更强压力的卓越能力。

外科医生使用这些不同的药剂来确保组织的重新连接和恢复它们原来的功能。这些外科产品在化学成分、物理特性以及实现其效果的机制上各不相同。例如，组织密封剂的一般机制是在水分子存在的情况下，通过形成稳定的、弹性的、持久的和不溶的化学键来实现愈合。使用这些产品的主要优点是使用方便快捷、美容效果极佳、不需要拆线、减轻疼痛和最小的组织损伤。另一个好处是，它们可能用于容易出血并伴有凝血病、血友病的患者，以及在紧急干预期间(不可能等待抗凝剂的效果消失)。

2 局部止血剂、组织密封剂和粘合剂的定义和分类

止血剂可以防止出血，但它们是通过刺激凝血级联并在伤口部位形成血块来做到这一点的。局部止血剂分为四类：机械止血剂、流动止血剂、纤维蛋白止血剂和活性密封剂(表12.1)。机械止血剂是应用于出血部位的物理屏障，如胶原、明胶和纤维素。这种基质为血小板聚集提供了平台，并刺激外源性凝血级联形成血块。可流动的产品是由微纤维胶原制成的，它们通过将纤维蛋白原转化为纤维蛋白来阻止伤口部位的血液流动。活性产物含有浓缩量的凝血酶，以裂解纤维蛋白原，形成血块。

3 心血管外科的临床应用

组织密封剂、粘合剂和止血剂在心血管手术中很有用，例如冠状动脉旁路移植术、心脏瓣膜和主动脉的修复和替换、心脏移植、主动脉瘤修复和心室辅助装置的植入。它们尤其适用于主动脉瓣置换、升主动脉和降主动脉手术、补片成形术、颈动脉内膜切除术等出血风险高的手术或60岁以上的患者。在2017年欧洲成人心脏手术患者血液管理指南中，不推荐常规使用局部密封剂[9]。例如，指南规定，不应在全身出血的情况下考虑这些问题，而应考虑当出血是局部性和持续性的情况下。

使用这些产品可以方便地治疗的出血类型有皮肤出血、渗出性静脉型出血、骨出血和针孔出血。此外，当有高度易碎的组织时，它们可以很方便，因为缝合伤口时施加的张力会在没有密封开口的情况下对周围组织造成进一步的损害。外科医生通常根据他们的喜好和对特定产品的经验来选择使用的药物，而不是基于证据的实践。为了帮助控制手术中的出血，建议外科医生参考一些可能的情况和药物的选择(图12.1)。

Barnard和Millner发表了一篇关于心脏手术中使用的外用药物的综述，主要集中在随机对照试验(RCT)上。表12.4是本综述中的关键RTC摘要。

4 纤维蛋白密封剂

纤维蛋白密封剂是止血剂、粘合剂以及密封剂。它们来自生物，由人类和动物体内天然存在的两种基本成分组成：纤维蛋白原和凝血酶。这两种血液成分被分开放在一个有两个桶的注射器中，这使得两种成分在使用时只能相互作用。作用机制依赖于这样一个事实，即凝固级联的最后一步被模仿。凝血酶相互接触时，凝血酶将纤维蛋白原分解成纤维蛋白，这有助于伤口愈合和闭合，从而形成稳定的血液凝块。在几天或几周内，纤维蛋白溶解会溶解血栓，不会引发组织炎症，因为封闭剂完全被巨噬细胞和成纤维细胞吸收。

纤维蛋白封闭剂降低了正在接受第二次心脏手术治疗的患者的出血风险。在心室辅助装置手术中，由于无法使用预封的涤纶移植物，需要使用纤维蛋白粘合剂来密封移植物。在瓣膜置换过程中，含有抗生素的纤维蛋白密封剂可以应用于人工心内膜，以预防或治疗细菌性心内膜炎。通过纤维蛋白封闭剂促进血栓形成在非体外循环冠状动脉搭桥术和微创直接冠状动脉搭桥术中是有用的，因为止血很难通过一个小的开口来实现。

4.1 优势

基于纤维蛋白的密封剂主要用于心血管手术和几乎所有类型的手术。它们具有很好的生物相容性、生物降解性、弹性、药物输送和低毒。这些止血剂可以应用于凝血障碍患者或在抗凝剂的作用下，因为它们已经具备了形成血块所需的所有成分，独立于患者凝血级联产生的成分。

4.2 劣势

5 聚乙二醇聚合物

聚乙二醇聚合物(PEG)是一种合成产品，既可以作为密封剂，也可以作为止血剂。这两种批准、上市和广泛使用的产品是Coseal?和Duraseal?。Coseal?主要用于血管手术，但也可用于治疗胸部手术中的漏气。Coseal?配有一个可容纳两个注射器的公共外壳单元，以及一个注射器夹子，可同时将两个注射器的内容物推入针尖。该产品由两种聚乙二醇聚合物组成，氯化氢和磷酸钠-碳酸钠溶液，这两种聚合物在应用部位形成水凝胶，以促进组织粘连。通常，聚乙二醇产品需要可见光来交联并显著增加干预时间，但是Coseal?克服了这一限制，因为它是一种比纤维蛋白基密封胶更坚固的密封胶。

5.1 优势

聚乙二醇产品是可生物吸收的，需要3个月的时间才能降解。一项针对主动脉手术患者的研究证实了Coseal?的疗效。研究发现，COSAIL?患者需要的红细胞和新鲜冰冻血浆输注明显少于对照组[7]。此外，Coseal?患者术后胸腔引流量低于对照组。

5.2 劣势

不幸的是，PEG产品也有自己的缺点。这类产品的主要问题是Coseal?在有水分的情况下会膨胀高达400%。使用该产品的外科医生应考虑可能出现的最大肿胀，并警惕可能对周围吻合口结构造成的损害。

6 白蛋白和戊二醛

白蛋白和戊二醛产品通常由牛血清白蛋白(BSA)、戊二醛活化剂和甲醛制成。Cryolife生产的BioGlue?是唯一获得FDA批准的品牌，因为它不含甲醛。BioGlue?由45%的纯化牛血清白蛋白和10%的戊二醛制成。在外科手术中，牛血清白蛋白戊二醛(BSAG)既是密封剂又是粘合剂。其作用机制并不依赖于患者的凝血级联反应。相反，BSAG通过戊二醛中的醛基和BSA以及细胞外基质或细胞表面蛋白提供的赖氨酸胺基团之间的交联反应进行聚合。该产品在使用30秒后开始聚合，在2分钟内即可达到高强度粘接。与外科密封剂不同的是，BSAG在通过分配器喷枪或注射器使用之前需要进行预涂。活性成分牛血清白蛋白(BSA)和戊二醛在双腔注射器系统中保持分离，并在涂药器尖端以正确的比例混合。

白蛋白和戊二醛产品在心血管手术中很有用。这些产品用于主动脉瓣置换术、冠状动脉搭桥术和腹主动脉动脉瘤修复。在主动脉夹层、主动脉根部和弓部重建的修复中，它们尤其被用作大血管吻合口的密封剂或作为粘合剂重新附着内膜和外膜层。

6.1 优势

BSAG产品价格实惠，易于制备，在25°C下的保质期为3年。据 道，这种密封剂可以降低再次手术和出血并发症的风险。此外，它还降低了血液利用率，半衰期长约30天。相反，对该产品的安全性问题进行了大量研究，以观察器官栓塞、组织坏死、假性动脉瘤形成、神经损伤、组织传导障碍和主动脉生长受限。到目前为止，研究还没有发现BSAG导致假性动脉瘤的确凿证据。Weiner等人的这项研究。非胶粘组的假性动脉瘤比例高于BSAG胶粘组。

6.2 劣势

由于白蛋白来自牛源，有戊二醛降解、副产物和疾病传播的毒性风险。与任何胶水一样，BSAG会硬化，导致血管僵硬，降低血管弹性和柔顺性。与普通的BSAG产品相比，BioGlue?的设计缺陷较少，例如无细胞毒性、具有与健康主动脉相同的硬度以及能够在干燥或潮湿环境中使用。

7 氰基丙烯酸酯

氰基丙烯酸酯是一种合成粘合剂和密封剂，通常用于将两个皮肤边缘粘合在一起。某些氰基丙烯酸酯产品可能具有止血性能，例如组织丙烯酸?，这是一种组织粘合剂，可使小伤口闭合成为可能。它于20世纪60年代末推出，与最新产品Glubran 2?一起，已在全球1000多家临床出版物上发表过 道。通常，氰基丙烯酸酯是由液体单体组成，在30分钟的放热反应下聚合。当应用时，氰基丙烯酸酯接触到阴离子物质，如水或血液，形成由长链聚合物组成的牢固的柔性粘合剂，将伤口边缘固定在一起。

7.1 优势

使用氰基丙烯酸酯的好处是防水，有效地作为液体屏障，具有极好的美感效果，并且不需要伤口敷料。它们最大的优点是抑菌作用。此外，氰基丙烯酸酯不依赖于患者的凝血状态，可以在出现凝血障碍的情况下使用。氰基丙烯酸酯通常比纤维蛋白密封胶便宜，随着科学的进步，毒性更低的新配方不断涌现。

7.2 劣势

尽管氰基丙烯酸酯是最强的粘合剂，它们产生的粘合力可以持续几年，但它们具有极强的细胞毒性。OmneX?是FDA授权的心血管外科品牌，因为其他药物对非皮肤表面具有极强的细胞毒性。未经授权的产品可能导致急性和慢性炎症反应。此外，人体不能分解这些产物，导致它们的致癌副产物氰乙酸酯和甲醛在组织中积累。另一个限制是对通常的动态组织运动的限制，因为这种粘合剂暴露在水中的瞬间凝固导致形成不能适应自然血管运动的刚性塑料状密封。

8 凝血酶明胶基质

8.1 优势

凝血酶明胶基质产品的优点是它们能够符合伤口轮廓并填充深层病变。它们还能迅速止血，并有精确的应用。已经进行了对比研究，以观察Surgiflo?和Floseal?的疗效。与Surgiflo?相比，术中使用Floseal?显示出更好的效果、更快的止血速度、更少的并发症和输血。

8.2 劣势

该产品的主要问题是疾病传播和可能阻塞周围组织的肿胀。为了避免肿胀，外科医生应该移除多余的产品。

9 蒙特利尔心脏研究所的成本分析

蒙特利尔心脏研究所每年购买的止血和生物制品的总成本如图12.2所示。在过去的10年里，止血和生物制品的总成本翻了两番，达到848,331美元。另一方面，2017年在血液产品上的总支出为3064,611美元(表12.5)。还显示自2013年以来血液制品的使用有所减少(图12.3)，止血和生物制品的使用在某种程度上保持不变(图12.4)。此外，心脏手术后再次探查出血的成本分析显示，需要重新探查出血的患者的资源利用成本要高得多，其中包括在重症监护病房的长时间停留和输血。

9 结论

局部止血剂、组织封闭剂和粘合剂用于心血管手术，作为防止出血的第二道防线。有几个成分和性能不同的品牌可供外科医生使用。对于外科医生来说，了解这些产品的优缺点和使用方法是很重要的，以避免未来的并发症。尽管这些产品在降低成本和出血并发症方面是有效的，但目前市场上没有一种产品完全没有缺点和局限性。