尿酸与心房颤动

Picture：Uric acid crystals, SEM

Uric acid and atrial fibrillation

阳全 刘德平

全球大约有3 350万人患有心房颤动(atrial fibrillation，AF)，它是最常见的心律失常，由于能显著增加心脏疾病发病率和死亡率，AF目前已成为一个严重的公共卫生问题^[1]。尽管在治疗上有所进展，包括使用抗凝剂、控制心室率和手术来维持窦性心律，但AF的发病率及死亡率仍居高不下。因此，积极寻找其危险因素，最大限度地避免其所带来的社会经济负担显得尤为重要。目前，已知的AF危险因素包括年龄、男性、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、心脏瓣膜疾病与心脏手术^[2]。

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。在生理浓度下，尿酸作为抗氧化剂^[3]，然而在高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)时，它可作为促氧化剂^[4]。2017年北京协和医院学者开展的一项全国性研究表明，我国人群中HUA患病率为13%^[5]。许多研究 道了HUA与心血管疾病之间的关联，包括缺血性心脏疾病^[6]、心力衰竭^[7]，以及其他心脏代谢性疾病如高血压、血脂异常^[8,9]。近期甚至有研究表明，HUA是心血管结局的独立预测因子^[10]，是AF的独立危险因素^[11,12]。

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HUA与AF

1.1 HUA与AF

早在2010年，Letsas等^[13]针对血清尿酸水平(serum uric acid，SUA)和AF患病率进行了一项横断面研究，共纳入134例患者，其中对照组48例，阵发性AF组45例，永久性AF组41例，经过多元Logistic回归分析，在校正了年龄、性别、他汀使用后，发现SUA是永久性AF的预测因子[比值比(odds ratio，OR)＝2.172，95%CI：1.327～3.555，P＝0.002]。随后，越来越多的研究提示SUA是AF的一个危险因素。2016年，Kawasoe等^[11]探讨了日本普通人群SUA水平与AF的关系，入组了285 882名没有接受降尿酸治疗的健康体检人群进行横断面研究，校正了其他临床协变量如年龄、估测肾小球滤过率、体质指数及并存疾病如高血压、糖尿病、血脂异常、心力衰竭、缺血性心脏病和卒中后，在男性中，其OR值为1.19(95%CI：1.14～1.24，P<0.0001)；在女性中，其OR值为1.44(95%CI：1.34～1.55，P<0.0001)，研究提示HUA与AF显著相关。2017年，Kuwabara等^[12]对每年进行体检的90 117名人群进行了一项回顾性分析，其中AF患者293例，对90 117名人群进行回归分析发现，AF组SUA水平显著高于非AF组(OR＝1.35，95%CI：1.22～1.50，P<0.001)。在排除了高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏病和正在接受降尿酸或抗痛风治疗的40 825例患者后，在其余的49 292名人群中，AF患者61例(0.12%)，回归分析结果仍提示AF组SUA水平显著高于非AF组(OR＝1.53，95%CI：1.21～1.92)。2017年，有研究第一次指出，在2型糖尿病患者中，HUA与阵发性AF患病率呈正相关，且较非HUA组患者增加近4倍^[14]。

1.2 HUA与新发AF

2011年，Tamariz等^[15]进行了一项以美国社区人群为基础的前瞻性队列研究，评估在社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)中SUA是否能作为预测AF的指标。该研究纳入了来自ARIC研究的15 382名年龄45～64岁的无AF病史的美国人群，随访17年，结果显示SUA升高是AF的一个高危因素，其风险比(hazard ratio，HR)为1.16(95%CI：1.06～1.26)。2013年，Chao等^[16]探讨了HUA与左心房大小、AF的关系，在校正了临床、生化指标、超声心动图变量后，左心房直径与SUA水平仍呈线性相关，具有显著性差异。多元Cox回归分析发现，HUA组HR值为1.191(95%CI：1.098～1.292，P<0.001)，提示HUA与左心房增大相关，可能是一个新的AF的危险因素。2015年，Xu等^[17]进行了一项荟萃分析，共纳入7项队列研究，共计85 130例患者，结果表明HUA是新发AF的独立危险因素。2017年，Kim等^[18]在美国进行了一项基于大人口样本的前瞻性队列研究，共入选280 060例受试者，平均随访2年，多变量Cox回归显示，在调整了年龄、性别、并发症和药物等因素后，痛风患者发生AF的风险是非痛风患者的1.21倍。该研究表明，与非痛风患者相比，痛风与AF发病风险相关。

2015年，Memetoglu等^[19]对174例接受非急诊冠状动脉旁路移植术患者SUA水平与AF发生的关系进行了研究，发现术前SUA水平高的患者术后AF发生风险显著增加。以SUA 6.55 mg/dl为分界值，其术前水平预测术后7个月发生AF的敏感度和特异度分别为91.4%和84.2%。

1.3 HUA与AF术后复发

2013年，He等^[20]进行了一项回顾性队列研究，共入选了330例确诊为阵发性AF行射频消融术的患者，术后平均随访(9.3±3.7)个月。从最低的四分位数SUA到最高的四分位数SUA，AF复发率分别为16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P＝0.014)。在校正了其他危险因素后，术前高SUA水平增加了术后AF发生的风险(HR＝2.804，95%CI：1.466～5.362，P＝ 0.002)。2014年，Canpolat等^[21]完成了一项前瞻性研究，将363例阵发性AF同时接受初始冷冻球囊消融术的患者按术前SUA水平分为4组，术后平均随访(19.2±6.1)个月，68例(18.7%)AF复发，从最低SUA水平组到最高组，AF复发率分别为2.9%、7.4%、11.8%和77.9%(P<0.001)。经多元Cox回归分析发现，术前SUA水平是AF冷冻球囊消融术后复发的独立预测因子(HR＝1.96，95%CI：1.49～2.59，P<0.001)。以SUA 6.37 mg/dl作为分界点，在随访期间，冷冻消融术前SUA水平预测AF复发的敏感度和特异度分别为85.7%和83.7%。2015年，Xu等^[17]进行了一项荟萃分析，共纳入了7项队列研究，共涉及85 130例患者，结果表明HUA是AF术后复发的独立危险因素。

1.4 HUA与AF发生的可能机制

1.4.1 氧化应激和炎症

1.4.2 细胞内尿酸的聚积

尿酸通过心肌细胞的尿酸盐转运体(urate transporters，UATs)进入心肌细胞内，使kv1.5蛋白表达增加，进而缩短了心房动作电位时程(action potential duration，APD)，导致AF的发生和进展^[27]。

总之，无论是通过哪种途径，HUA最终通过心房机械重构和电重构，导致AF的发生和发展(图1)。

图1 HUA导致AF发生的可能机制

1.5 降尿酸治疗能否减少AF发生

2013年，Hernandez等^[28]进行了一项回顾性队列研究，将603例心力衰竭的患者分为103例别嘌醇使用者与500例非别嘌醇使用者，结果表明别嘌醇组的AF发生率低于非别嘌醇组(HR＝0.5，95%CI：0.2～0.9，P＝0.04)，他们提出别嘌醇的应用可能通过抑制氧化应激从而降低心力衰竭患者AF的发生率。2016年，Singh等^[29]利用医疗保险数据进行了一项回顾性队列研究，纳入9 244例老年患者，他们发现与不应用别嘌醇相比，别嘌醇的应用与更低的老年人AF发生率相关(HR＝0.83，95%CI：0.74～0.93，P＝0.0013)，应用时间越长，获益越大。上述两项研究中均无患者SUA水平资料，因此AF发病率下降与SUA水平的关系不是十分明确。别嘌醇可降低AF发病风险的机制，一方面考虑为别嘌醇可阻断黄嘌呤氧化酶产生活性氧自由基及尿酸的生成^[30]。另一方面，别嘌醇在犬速发型心肌病模型中可抑制心房纤维化^[31]。其他潜在的机制包括抗心肌缺血作用^[32]、减少左心室质量^[33]和降压作用^[34]。目前尚未检索到非布司他、苯溴马隆等降尿酸药物与AF之间关系的研究，希望日后能针对该方面进行一些前瞻性研究，为干预AF的发生、预防复发提供又一作用靶点。

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低尿酸血症与AF

低尿酸血症亦可导致AF等心血管疾病。2000年，Verdecchia等^[35] 道了SUA水平与心血管事件发生或死亡的关系呈J型曲线表现，提示SUA水平< 4.5 mg/dl的男性和<3.2 mg/dl的女性，其心血管疾病风险增加。2006年另一项研究显示，SUA水平<4.9 mg/dl的受试者心血管疾病死亡风险增加，亦呈J型曲线^[36]。2016年，Kawasoe等^[11]首先 道了在普通人群中极低的SUA水平与AF患病率增加相关，在男性SUA<4.3 mg/dl和女性SUA<3.5 mg/dl的患者中，AF患病率增加。以上研究提示过低尿酸水平与AF患病率增加相关，SUA与AF之间亦呈J型曲线。

低尿酸血症导致AF的可能机制：尿酸是一强大的抗氧化和单态氧清除剂^[3]，在人类血浆中，能清除高达60%的自由基^[37]，因此低尿酸血症时，活性氧会由于清除的减少而相应升高。既往研究指出，一方面，活性氧升高导致通过增加心房肌瞬时外向电流从而缩短心房APD^[38]；另一方面，它可以使RyR2上蛋白磷酸酶A过度磷酸化，从而使肌浆 Ca^2＋释放增多，继而产生延迟后除极^[25]。心房APD缩短和延迟后除极可以导致AF的发生和维持。

综上所述，HUA是AF新发、复发的危险因素。一方面，HUA可能通过氧化应激、炎症、细胞内尿酸的聚积导致心房电重构、机械重构的发生，进而促进AF的发生。另一方面，低尿酸血症亦可导致AF，SUA与AF之间似乎呈现J型曲线关系。

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